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多巴胺D3受体:从基础研究步入临床舞台
 
http://ts3y.tianshui.com.cn 天水市第三人民医院 (2015/9/22) 来源:医脉通
 
     

 

    多巴胺D3受体(D3R)在边缘系统分布水平很高,包括卡耶哈氏岛(islands of Calleja)、伏隔核及嗅球,这些脑区均与动机、犒赏及认知功能的调控密切相关。来自功能研究的证据显示,D3R也是一种自身受体(例如突触前受体),可抑制多巴胺冲动内流及释放。考虑到其功能角色及脑部定位,D3R已被视为若干种DA相关疾病的潜在治疗靶点。事实上,来自药理学、遗传学及人类尸检研究的证据已融会贯通,将D3R置于精神分裂症、药物成瘾、帕金森病及抑郁障碍病理生理学及治疗的核心位置。

    在开发选择性D3R药物的领域内,人们取得了很大的进展。从苯哌嗪衍生物BP897开始,很多原始化合物如雨后春笋般涌现出来。专利调查显示,有超过110项有关D3R选择性配体的专利得到了提交。其中,成瘾仍然是D3R的主要用武之地。然而,近期的前临床及临床研究揭示了D3R此前不为人知的一些方面:

    发表于《欧洲神经精神药理学杂志》特刊的研究报告了D3R配体原创研究的数据,并总结及讨论了D3R配体、信号传导及潜在治疗应用相关的研究:

    Le FollDi Ciano回顾了全身性给予D3R配体治疗药物成瘾的证据,而Boileau等则在此基础上更进一步,借助可结合D2R/D3R,但优先亲和D3Rusingthe[11C](+)PHNO配体,使用PET成像探讨了脑内D2RD3R的分布;

    Staal回顾了D3R在孤独症谱系障碍中所扮演的角色,其依据为D3R内含子多态性(rs167771)与重复刻板行为的相关性,该多态性也可升高ASD患者抗精神病药治疗后的锥体外系反应风险;

    Leggio等报告称,遗传删减或药理学阻断D3R受体均可影响GABA亚单位的表达,并调节焦虑样行为及对地西泮的应答及耐受性,上述现象也提示D3R可能与焦虑机制有关,而使用D3R配体治疗可能影响个体对GABAA受体药物的应答;

    与上一篇研究类似,Merlo-PichCollo回顾了D3R配体的其他潜在治疗应用,包括帕金森病、精神分裂症和成瘾。

    尽管D3R已逐渐成为多种疾病的潜在治疗希望,其与多种配体之间的作用模式仍有待进一步了解。Furman等将多种基于4-苯哌嗪的D3R选择性拮抗剂拆解成为小的“合成纤维”,并在结合及功能成像中将其重新组装。通过这一手段,研究者发现这些配体可与两个不同的位点相结合,包括正构位点(orthosteric site)和一个次级结合口袋,上述结构可增强配体对D3R受体的选择性。

    D3R可以形成同聚及异聚体,这一发现为揭露脑功能及其异常的新的分子机制开启了新的可能性。Fiorentini等对D3RD1R之间的功能及物理互动进行了总结,指出D1R-D3R异聚体可能在多种精神疾病中发挥着作用,包括精神分裂症及运动功能障碍。通过在PET研究中比较D3R-D3R同聚体及D2R-D3R异构体的结合属性及相互作用机制,Maggio等进一步探讨了受体集聚对于受体亲和力的影响,最后,Kassel等讨论了不同化学分类的D3R配体与D3R的结合及信号传导,这些配体包括一些已经上市的药物,以及正处于前临床试验阶段的化合物。

    综上,前临床与临床研究中,D3R已显露出作为精神障碍潜在治疗工具的重要性。

    文献索引:Drago F. The dopamine D3 receptor: From preclinical studies to the treatment of psychiatric disorders. Eur Neuropsychopharmacol. 2015 Sep;25(9):1399-400. doi: 10.1016/j.euroneuro.2015.07.025. Epub 2015 Aug 4.

 

 

 
 
 
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