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强迫障碍:哪些药物具有循证学证据?
(2015/5/4) 来源:中华精神科杂志
 

 

    强迫障碍(obsessivecompulsive disorder)终身患病率0.8%~3.0%,平均发病年龄1929岁。尽管病理生理机制至今未明,但近三十年通过神经生物学、神经解剖学、影像学、遗传学及精神药理学等多维度的研究,我们仍然有所收获。如大脑皮质-纹状体-丘脑-皮质(cortico-striatal-thalamic-comicalCSTC)环路功能异常被认为是强迫障碍的核心病理基础,围绕该环路的5-HT能、DA能及谷氨酸能系统失衡则成为抗强迫治疗药物的主要靶标。我们将综合药理学机制、近年高质量的随机对照试验(randomized controlled trialsRCTs)、Meta分析及强迫障碍的国际权威指南,从循证医学角度探讨强迫障碍的药物治疗,为临床医生的治疗决策提供参考。

 

    一、5-HT能神经元功能异常

   

    5-HT能神经元主要集中在脑干缝际核,向包括额叶和扣带回在内的前脑结构以及杏仁核、尾状核和壳核发出广泛的纤维投射,对运动行为具有普遍的抑制作用。若5-HT功能下降,导致上述脑区神经元活动脱抑制增强,则易化强迫性和反复性行为。神经功能影像学研究显示,强迫障碍患者的眶额皮质、前扣带回、尾状核头部、壳核、丘脑等部位存在过度激活,与5-HT功能不足的理论相吻合。

    以上病理机制使SSRIs毫无争议地成为强迫障碍治疗的首选用药。不仅Meta分析肯定了SSRIs对强迫障碍的疗效,国际权威指南均推荐该类药物为治疗强迫障碍的一线用药,尤其是舍曲林、氟西汀、氟伏沙明和帕罗西汀具有1级证据,这4种药物同时也被美国食品和药品监督管理局和中国食品和药品监督管理局批准用于强迫障碍的治疗。目前,有限的小规模RCTs及开放标签研究初步证实西酞普兰(2级证据)和艾司西酞普兰(4级证据)对部分强迫障碍患者可能有效。另一方面,高剂量SSRIs与中低剂量相比,能更好地改善强迫症状,这意味着临床医生应在允许的范围内将SSRIs加至最高治疗剂量,但同时需警惕不良反应。SSRIs治疗后除了临床症状改善,右腹侧额叶皮质的连接度亦有不同程度恢复,后者被认为是体现SSRIs疗效的颇具价值的生物学标记。

    氯丙咪嗪作为三环类抗抑郁剂用于治疗强迫障碍已被证实具有肯定疗效(1级证据),该适应证获得美国食品和药品监督管理局和中国食品和药品监督管理局批准。但鉴于易导致惊厥、心脏毒性和过量致死等安全性方面的问题,通常氯丙咪嗪是经过至少一种SSRIs药物治疗失败后才考虑使用的二线用药。另外,氯丙咪嗪与SSRIs“联合”用于难治性强迫障碍得到RCTs和专家肯定。54例对氟西汀单药治疗无效的强迫障碍患者被随机双盲分配至氟西汀+喹硫平组(剂量分别≤40 mg/d和≤200 mg/d)、氟西汀+氯丙咪嗪组(剂量分别为≤40 mg/d和≤75mg/d)、氟西汀+安慰剂组(剂量≤80 mg/d),随访12周,74%的患者完成研究。结果显示,高剂量氟西汀组和氯丙咪嗪联合治疗组的Y-BOCS减分明显优于喹硫平联合治疗组(P<0.001),且试验中未出现严重不良事件。

    尽管少量研究提示文拉法辛(2级证据)、度洛西汀(仅有个案报告)和米氮平(2级证据)能够使部分强迫障碍患者得到缓解,但因缺乏高质量的临床研究证据,暂应作为二线或三线用药。

 

    二、DA能神经元功能异常

 

    尽管SSRIs为临床医生治疗强迫障碍提供了好的选择,但仍然不得不面对40%~60%患者治疗反应欠佳的事实。对于这部分患者,我们需要强化治疗方案。研究提示,强迫障碍患者存在DA功能亢进,DA激动剂不仅能够导致动物的刻板行为,而且恶化强迫障碍患者的强迫症状和抽动症状。因此,抗精神病药作为DA受体拮抗剂有理由成为难治性强迫障碍的增效剂。

    第1代抗精神病药如氟哌啶醇作为SSRIs的增效剂(2级证据)一度被认为具有应用前景,但它与SSRIs联合使用时,由于过度削弱DA功能,导致该药的锥体外系不良反应被放大,耐受性差,而且Dold等的Meta分析结果也显示氟哌啶醇对强迫障碍的疗效不确切。

 

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